中科院计算所赵屹团队发表基于先验知识网络引导的癌症免疫治疗响应预测框架——DeepOmix-ICI

在癌症中基于分子层面的测序数据确定是否进行免疫治疗仍然是一个主要的临床和生物学挑战。免疫检查点抑制剂（ICI）极大地提高了癌症的临床治疗水平，使用ICI通常副作用少，治疗效果更持久。目前，ICI已扩展到更多癌症类型，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌和胃食管癌，并在越来越多的转移性癌症患者中产生持久反应，更多地用于新辅助治疗。目前，ICI在不同类型的肿瘤中均报道有较好的药物预后反应，并且在癌症免疫治疗方面取得了重大突破，但大多数实体肿瘤患者对ICI疗法仍旧没有较明显的预后反应。已有的免疫治疗患者的标志物（例如PD1或PD-L1），在临床环境中并不稳健和准确。基于不同的临床数据预测ICI治疗的药物响应仍然是一个很大的挑战。

近日，中科院计算研究所赵屹老师团队在Briefings in Bioinformatics发表了题为“Biological knowledge graph-guided investigation of immune therapy response in cancer with graph neural network（2022 IF: 13.994）”的文章。DeepOmix-ICI（简称ICInet）是一个基于多个先验知识网络引导学习的免疫检查点抑制剂预测框架。ICInet由先验基因调控网络引导，关注免疫疗法靶向基因，基于图神经网络准确、鲁棒地预测免疫治疗响应。如图1所示，ICInet通过选择ICI靶向基因附近的通路，将其与ICI响应相关的生物子网络注入基因表达谱，来预测患者对免疫治疗响应与否。ICInet整合多数据源（包括KEGG和String）的多个基因调控先验知识，并以免疫疗法靶向基因（例如PD1或PD-L1）为锚节点使用网络收缩方法集成，构建了平均有17,000个节点和510,000条边的基因调控网络。随后，选择靶向基因相关通路，并将这些通路注入癌症患者的基因谱中。将选定的功能子网络用作图神经网络的先验知识网络，训练预测免疫治疗响应。具有先验知识引导和基于基因组的图卷积神经网络的ICInet，可以帮助改善和补充传统的基于生物标志物的ICI反应预测方法，并发现药物响应机制和新的免疫治疗标志物。

图1.  DeepOmix-ICI的综合框架图

DeepOmix-ICI可以通过利用几何深度学习和基因-基因相互作用的先验生物学知识图来预测免疫治疗反应。通过收集来自不同数据源的7个队列的600多名肿瘤免疫治疗患者的药物反应数据和基因表达谱后，DeepOmix-ICI在此基础上进行了相同癌症类型与跨癌种的训练和预测。结果显示，DeepOmix-ICI优于基于ICI的靶向基因（如PD1、PD-L1和CTLA4）和肿瘤环境标志物（如CD8 T细胞，T细胞耗竭，CAFs和TAMs）等基于传统标志物的方法（如图2）。实验证明，DeepOmix-ICI可以应用于多个癌症类型内部的（黑色素瘤、胃癌和膀胱癌）的ICI治疗反应预测。同时，DeepOmix-ICI能够较为鲁棒地推广到多种癌症类型和数据来源。此外，DeepOmix-ICI在这些癌症类型中的表现可以在临床中优于其他ICI生物标志物。模型的平均性能（AUC=0.85）在多个癌种中优于其他的机器学习或临床传统方法。

图2.  DeepOmix-ICI与药物靶点和基于肿瘤微环境的生物标志物在跨癌症类型响应预测对比

DeepOmix-ICI是多组学整合的深度学习模型框架DeepOmix的扩展框架，主要应用于在免疫治疗领域预测治疗响应。DeepOmix是一个可扩展可解释用于多组学数据整合的深度学习模型，DeepOmix可用于生存预测分析，预测药物反应等多种临床指标，并将持续更新和应用于更多的临床表型特征预测，服务发掘临床生物机制。（安装使用可访问https://github.com/CancerProfiling/DeepOmix）

综上，DeepOmix-ICI是一个先验知识网络引导学习的免疫检查点抑制剂预测框架，旨在 (i) 增加对稳健生物标志物的检测，以及 (ii) 改进对癌症患者临床结果的预测。由于免疫疗法的机制非常复杂，因此依赖单一组学特征的方法在预测患者对免疫疗法的反应方面存在局限性。研究未来将基于先验网络的模型与不同的组学相结合，以获得更好的临床结果，促进精准肿瘤学的发展。（安装使用可访问https://github.com/CancerProfiling/ICInet）

团队介绍

团队带头人赵屹研究员，拥有医学及计算科学交叉背景，在中国科学院计算技术研究所从事医疗大数据研究十余年，一直致力运用组学数据分析、人工智能技术来研究中医药辨证论治的科学内涵。以第一作者及通信作者发表论文50余篇，其中影响因子15以上论文24篇；超过200次SCI引用的6篇，有11篇论文被Web of Science评为高被引用论文。入选2020年Elsevier中国1%高被引学者(计算科学)，入选2021年全球生物信息前2%顶尖科学家榜单(Stanford大学发布)，入选2021、2022科睿唯安的全球1%高引用科学家榜，团队承担多项国家级课题。该研究第一作者为赵连鹤博士和齐晓宁博士研究生。赵连鹤博士毕业于中科院计算技术研究所，主要研究方向是基于肿瘤多模态大数据的整合与临床转化应用，为临床肿瘤智能决策和抗癌药物组合使用与精准治疗提供辅助；齐晓宁博士就读于中科院计算技术研究所，主要研究方向为基于人工智能算法的多组学数据整合和癌症联合用药药物响应预测等计算医学方向。

赵屹老师团队常年开放博士后及客座研究生位置：聚焦Omics-Based及Image-Based新技术，运用多模态数据智能融合、临床数据智能挖掘等人工智能等算法模型，围绕肿瘤常见临床问题，系统性地开展肿瘤早筛标志物、肿瘤分子病理、肿瘤免疫、系统药理的研究。欢迎对交叉学科研究有兴趣的同学发送C.V.到：[e-mail]

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